telaprevir or boceprevir? telle est la question

Boceprevir et telaprevir sont les deux premiers inhibiteurs de protéase à être utilisés pour le traitement des patients infectés par l'hépatite C (VHC) de génotype 1. Une réponse virologique soutenue (RVS) de 70 à 80% est observé lorsque l'un de ces inhibiteurs de protéase est utilisé avec l'interféron pégylé et la ribavirine (PEG-IFN/RBV) chez les patients naïfs de traitement. Ces deux antiviraux à action directe (AAD) sont également très efficaces chez les patients qui n’ont pu obtenir une réponse virologique soutenue lors d’un traitement précédent avec PEG-IFN/RBV.

Une réponse virologique rapide (RVR) est observée chez 56 à 60% des patients naïfs de traitement. Les patients qui obtiennent une RVR peuvent être traitées pour une durée de traitement plus courte (24-28 semaines) et obtenir un taux de RVS de 90% ou plus. Les patients qui n'obtiennent pas de RVR, ceux atteints de cirrhose et certains non-répondeurs antérieurs doivent être traités pendant 48 semaines.

Bien que les taux de RVS observés avec boceprevir et telaprevir sont assez semblables à la fois globalement et au sein des sous-populations, les algorithmes de traitement pour les deux agents sont uniques. La décision de quel inhibiteur de la protéase utiliser doit évaluer plusieurs facteurs, notamment le schéma thérapeutique, la durée du traitement, le profil des effets indésirables, le coût et la probabilité d'atteindre une RVR. Cette dernière dépend fortement de la sensibilité à l'interféron et du polymorphisme de l’IL28B.

Il a été reconnu récemment que les chances de réaliser une RVS pendant le traitement avec PEG-IFN/RBV était directement liées à quand le patient a eu une charge virale indétectable pendant le traitement. Environ 15% de tous les patients avec le VHC de génotype 1 obtiennent une RVR lorsqu'ils sont traités avec PEG-IFN/RBV. La plupart de ces patients ont le polymorphisme CC du gène IL28B (SNP rs12979860). Les patients qui obtiennent une RVR avec PEG-IFN/RBV ont également des taux de RVS très élevés de 85 à 95% dans la plupart des études. Reconnaissant que les patients avec une RVR peuvent être traitées pour 24 semaines avec une thérapie à l’interféron est l'un des fondements du traitement guidé par la réponse.

Les traitements

La thérapie avec telaprevir est démarré avec PEG-IFN/RBV et utilisé pour seulement 12 semaines de trithérapie suivie par une bithérapie PEG-IFN/RBV.

Shiffman, Liver International, February 2012
Paradigme de traitement recommandé par la US Food and Drug Administration (FDA) pour le telaprevir. (A) patients naïfs de traitement et patients à la rechute préalable (B) patients avec réponse partielle préalable, réponse nulle et tous les patients atteints de cirrhose.

En revanche, la thérapie avec boceprevir est initiée après 4 semaines de bithérapie par PEG-IFN/RBV (phase de « lead-in ») suivie par la trithérapie boceprevir/PEG-IFN/RBV. L'ARN du VHC est mesuré après 4 semaines de traitement avec PEG-IFN/RBV pour permettre d'évaluer la réponse à l'interféron, la probabilité d’une SVR et l'émergence de résistance après l’ajout de boceprevir.

Shiffman, Liver International, February 2012
Paradigme de traitement recommandé par la US Food and Drug Administration (FDA) pour le boceprevir. (A) patients naïfs de traitement (B) patients présentant une rechute préalable et une réponse partielle (C) patients présentant une réponse nulle préalable, l'insensibilité à l'interféron évaluée par lead-in et tous les patients atteints de cirrhose.

Pour les deux antiviraux, les patients qui ont une charge virale (ARN du VHC) indétectable à la semaine 4 de traitement avaient des taux de RVS très élevé et quasiment identique qu’ils soient traités par bithérapie (PEG-IFN/RBV) ou par trithérapie (inhibiteur de protéase/PEG-IFN/RBV).

Choisir un traitement

Les patients qui ont déjà un ARN du VHC indétectable à la fin des 4 semaines de lead-in PEG-IFN/RBV ont-ils vraiment besoin d'un inhibiteur de protéase ? Seule la phase de lead-in dans le paradigme du traitement offre la possibilité d'éviter les autres événements indésirables d'un inhibiteur de la protéase coûteux chez les patients présentant une grande probabilité de parvenir à une RVR.

Les facteurs utilisés pour sélectionner un inhibiteur de protéase comprennent l'efficacité, la durée d'administration de l'inhibiteur, la durée totale du traitement, le profil des effets indésirables et les coûts. L'efficacité de ces deux AADs est résumée dans le Tableau ci-dessous.

RVS chez patients VHC genotype 1	Boceprevir (%)	Telaprevir (%)
Naïfs de traitement
RVS globale	70–71	75
Atteignant une RVR	56	58–60
RVS avec RVR
Traités pendant 24 semaines	96	89–92
Traités pendant 48 semaines	96	90
RVS avec réponse virologique retardée	66–75	64
Re-traitement des non-répondeurs antérieurs
Rechute préalable	69–75	84–88
Réponse partielle préalable	40–52	56–61
Réponse nulle préalable	NA	31–33
Sensibilité à l'interféron en phase de lead-in	73–79	NA
Insensibilité à l'interféron en phase de lead-in	33–34	NA
RVS selon le génotype IL28B
CC	90–79	80–82
CT	60–71	65–71
TT	61–73	55–59

Pour les patients naïfs de traitement, les taux de RVS semblent très similaires chez les patients ayant une RVR (89-96%) et chez les patients ayant une réponse virologique retardée dont la charge virale devient négative de plus de 4 semaines après le début de la prise de l'inhibiteur de protéase (64 -75%). Un pourcentage similaire de patients naïfs de traitement atteint une RVR (56-60%) et peut de ce fait être traité pour une durée plus courte. Lorsque le statut IL28B est pris en compte, les taux de RVS semblent également assez similaires même si les taux de réponse sont plus difficiles à comparer dans la population des patients re-traités car les vrais non-répondeurs n'ont pas été évalués. Toutefois, si l'on accepte que les patients, qui sont insensibles à l’interféron durant la phase de lead-in, sont biologiquement semblables aux non-répondeurs, alors, les taux de RVS similaires sont observées au cours du re-traitement.

La durée d'administration de l’inhibiteur de protéase et le paradigme de traitement sont sans doute plus rationalisés pour telaprevir. Tous les patients commencent telaprevir et PEG-IFN/RBV au début du traitement pour 12 semaines puis 24 ou 48 semaines de PEG-IFN/RBV (trithérapie suivie de bithérapie). En revanche, la prise de boceprevir est retardée de 4 semaines et est administré durant 24, 32 ou 44 semaines, pour un traitement d’une durée totale de 28, 32 ou 48 semaines respectivement (bithérapie suivie de trithérapie). En revanche, boceprevir peut avoir un profil d’effets indésirables un peu plus tolérables. Les deux AADs aggravent l'anémie due à PEG-IFN/RBV de manière similaire. Tandis que telaprevir est associée à un rash chez plus de 50% des patients et des symptômes gastro-intestinaux.

La disponibilité de ces deux AADs a révolutionné le traitement de l’hépatite C chronique. Comme ils n'ont jamais été comparés directement, il est impossible de conclure que l’un des inhibiteurs est unanimement supérieur pour le traitement des patients avec le VHC de génotype 1.

SOURCE: Shiffman, ML and Esteban, R. (2012), Triple therapy for HCV genotype 1 infection: telaprevir or boceprevir?. Liver International, 32: 54-60. doi: 10.1111/j.1478-3231.2011.02718.x