Sirolimus

L'introduction des inhibiteurs de la calcineurine (CNI), ciclosporine et tacrolimus, a significativement amélioré de survie des patients et du greffon hépatique au détriment de la néphrotoxicité comme un effet secondaire majeur. La dose cumulée ainsi que la durée d'exposition à l’inhibiteur de la calcineurine sont liées au degré de dommages rénaux (18,1% d'incidence). Ceci a conduit à l'utilisation de nouvelles stratégies au sirolimus (SRL), immunosuppresseur considéré comme non néphrotoxique, et mycophénolate mofétil (MMF).

Plusieurs études récentes ont évalué l'efficacité et l'innocuité de la conversion par des patients transplantés rénaux d’un inhibiteur de la calcineurine au sirolimus. Une fonction rénale supérieure a été observée chez les patients qui ont continués le SRL pendant 12 à 24 mois, ainsi qu’une réduction significative des taux de carcinomes de la peau non mélanomes à 2 années post-conversion.

En Janvier 2000, SRL a reçu un avertissement « black box » de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) pour risque accru de thrombose de l'artère hépatique.

Des études ont montré des bénéfices et des risques dans l'utilisation du sirolimus en transplantation hépatique. Des études ont montré une augmentation de l'insuffisance rénale, une thrombose de l'artère hépatique, un retard de cicatrisation et une mortalité post-transplantation accrue par rapport à l'utilisation des CNIs. En revanche, d’autres études ont montré des résultats favorables et un effet de préservation rénale.

 

Transplantation hépatique

Abdelmalek, Humar et al. ont publié dans le American Journal of Transplantation (en ligne le 10 Janvier 2012), les résultats d'une étude prospective ouverte, randomisée sur l'évaluation de la conversion d’un immunosuppresseur (un inhibiteur de calcineurine) à un autre (sirolimus), dans le but de préserver la fonction rénale chez les patients greffés du foie.

Les patients éligibles avaient reçu des allogreffes hépatiques de 6 à 144 mois plus tôt et une immunosuppression de maintenance avec un CNI (cyclosporine ou tacrolimus) depuis la transplantation. Au total, 607 patients ont été randomisés entre la conversion abrupte en moins de 24 h du CNI au SRL (n = 393) ou la continuation du CNI pour un maximum de 6 ans (n = 214).

Les chercheurs ont observé que les taux de mortalité à 12 mois n'étaient pas significativement différents et qu'aucune perte du greffon n’a été observée pendant cette période. À 52 semaines, la conversion au SRL était associée à des taux plus élevés de rejet aigu confirmé par biopsie et d'abandons principalement en raison des événements indésirables qui étaient conformes aux profils de tolérance connus.

Selon Abdelmalek, Humar et al., les patients transplantés hépatiques ne présentaient aucun bénéfice démontrable 1 an après la conversion de l’immunosuppression avec un CNI à celle à base de SRL.

 

Une étude réalisée par l'Université du Colorado (USA) cherche à déterminer s'il y a un risque accru de complications associées à l'utilisation de SRL dans la première année après la transplantation hépatique. Elle comprenait 688 patients greffés du foie entre Janvier 2000 et Novembre 2009. Campsen et al. (Journal of Transplantation, 2011)  ont recueilli des données provenant de tous les patients qui avaient reçu SRL durant la première année post-transplantation hépatique.

Les données montrent qu'il n'y a aucune augmentation de la mortalité des patients ou de perte du greffon lorsque SRL est utilisé comme traitement primaire ou lorsque les patients sont convertis au SRL après un traitement avec d'autres immunosuppresseurs. De plus, Campsen et al. n’a trouvé aucune évidence suggérant que SRL a des effets délétères sur la fonction rénale. En revanche, les données suggèrent que la thérapie primaire avec SRL, mais pas la conversion à SRL, réduit l'incidence de rejet aigu et résistant à des stéroïdes chez les greffés. Il peut s'agir d’un effet de l'immunosuppression augmenté.

Les données suggèrent que l’inhibiteur de mTOR est sans danger lorsqu’il est utilisé en traitement unique ou en complément d’un CNI après une greffe du foie. En conclusion, l'utilisation de SRL au Division of Transplant Surgery de l'UC Denver durant la première année post-greffe hépatique n'a pas augmenté la mortalité ou la morbidité et va continuer à utiliser SRL chez les transplantés hépatiques.

 

Fibrose hépatique

En novembre 2011, McKenna  et al. (Baylor University Medical Center, Dallas, TX, USA) ont examiné 1274 patients receveurs de foie de 2002 à 2010 et identifié une cohorte de receveurs séropositifs du VHC exposés au sirolimus comme immunosuppresseur primaire (Cohorte SRL) et un groupe de contrôle de receveurs séropositifs du VHC qui n'ont jamais reçu de sirolimus. Des biopsies annuelles, aux années un et deux post-transplantation, ont été réalisées et le stade de fibrose (METAVIR) enregistré.

Parce que le sirolimus est parfois interrompu à cause de ses effets secondaires, la cohorte SRL a été stratifiée par durée de prise de sirolimus, indiquant moins en moins de fibrose avec une durée plus longue de prise du sirolimus. L'analyse multivariée a démontré que le sirolimus est un facteur prédictif indépendant de fibrose minimale à un et de deux ans.

Cette étude est la première parmi les receveurs de greffe du foie avec une hépatite C récurrente à décrire l'impact positif du sirolimus en ce qui concerne la réduction de la fibrose et de sa vitesse de progression.

 

Carcinome hépatocellulaire

Les immunosuppresseurs simultanément contribuent en partie à la prolifération de cellules tumorales et des métastases. Des études précliniques ont suggéré que les inhibiteurs de calcineurine peuvent favoriser la croissance tumorale. La ciclosporine et le tacrolimus peuvent augmenter le risque de récidive de carcinome hépatocellulaire (CHC) postgreffe de façon dose-dépendante. SRL peut directement inhiber la prolifération des cellules tumorales. Plus important encore, l'activité immunosuppressive et antitumorale peuvent être réalisées à la fois avec le sirolimus au niveau des concentrations résiduelles chez les patients posttransplantation.

Zhiyong Guo et al. (Liver Transplantation, en ligne le 21 Decembre 2011) ont effectué une méta-analyse pour déterminer si SRL peut améliorer la survie des patients et diminuer les risques de récidive tumorale chez les patients ayant un carcinome hépatocellulaire (CHC) avant la greffe. Cinq études, avec un total de 2950 participants, ont été incluses dans cette étude. En comparaison avec les traitements sans SRL, les traitements avec SRL ont amélioré la survie globale à 1 [risque relatif (RR) = 4,53], 3 (RR = 1,97), et 5 ans (RR = 2,47). Ces résultats ont montré que les traitements avec SRL diminuent récidive tumorale (baisse des taux de récidives et de métastases) comparé aux traitements sans SRL. Aucune différence significative dans la fréquence des épisodes de complications majeure posttransplantation n'a été observée entre les groupes.

En conclusion, SRL est généralement sûr et efficace et prolonge la survie des patients chez les transplantés hépatiques atteints de CHC prétransplantation. Toutes les analyses de survie des patients à 1, 3 et 5 ans ont montré un net avantage des traitements avec SRL par rapport aux traitements sans SRL et ont indiqué que SRL pourrait fournir de meilleurs résultats à court et à long terme que les CNIs pour les greffés du foie ayant un diagnostic de CHC prétransplantation.

 

A. Perrakis, et al. (Transplantation Proceedings, Décembre 2011) ont examiné l’impact de la conversion du traitement immunosuppresseur de Prograf à Advagraf ou sirolimus chez des greffés du foie stables de longue durée. Ils ont étudié la sécurité, les indications et l'efficacité en termes de survie du patient et du greffon après la conversion.

Entre Janvier 2006 et Décembre 2009, 36 patients transplantés hépatiques traitement ont converti leur immunosuppresseur de Prograf soit au sirolimus (n = 10) soit à Advagraf (n = 26). Un groupe de patients prenant Prograf a été utilisé comme groupe contrôle (n = 15). Les fonctions rénales et du greffon hépatique, la survie des patients, ainsi que des données cliniques et de laboratoire sur au moins 12 mois (moyenne de 38 mois) ont été étudiés.

Les patients convertis au sirolimus n'ont pas montré d’amélioration significative de la fonction rénale à 12 mois comme en témoigne le taux de créatinine et le taux de filtration glomérulaire. Cependant, il y a eu d'importants effets antiprolifératifs. Les patients avec un carcinome hépatocellulaire dans la phase pretransplantation n’ont pas eu de récurrence de CHC. Les effets secondaires, y compris œdème des chevilles, aphtes et tachyarythmie, ont nécessité la reconversion au CNI. Les patients avec Advagraf ont signalé une meilleure qualité de vie à cause de l'administration unique et une légère amélioration insignifiante dans la fonction rénale. Un épisode de rejet aigu a été observé pour les deux immunosuppresseurs.

Selon Perrakis, et al., le sirolimus est une option d’immunosuppression sûre chez les transplantés hépatiques souffrant de carcinome hépatocellulaire. Advagraf a montré une moindre incidence d'effets secondaires que Prograf et n'est probablement pas aussi nocif pour la fonction rénale, offre meilleure observance du traitement et une meilleure qualité de vie.

 

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Commentaires

  • Félicitations pour vos articles très intéressants et de qualité !

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