Durée optimale de traitement et VHC génotype 1

La rapidité de disparition du virus lors du traitement antiviral de l'hépatite C chronique avec le peginterféron/ribavirine est corrélée avec le taux de guérison. Plus tôt le virus devient indétectable, plus élevé est le taux de réponse. La clairance virale dans les 4 premières semaines de traitement est appelé une réponse virologique rapide (RVR). Le taux de RVR varie entre selon les différentes populations, avec la RVR la plus élevée observée chez les patients Asiatiques et la plus faible chez les patients Afro-Américains.

Génotypes du VHC

Le génotype de l'hépatite C (VHC) est considéré comme le plus important facteur prédictif de réponse virologique soutenue (RVS) chez les patients atteints d'hépatite chronique C. Les taux de RVS sont inférieurs chez les patients infectés par le génotype 1 que chez ceux infectés par les génotypes 2 ou 3.

Les patients avec un fort taux d'ARN du VHC de base (> 800 000 UI/ml) répondent moins bien que ceux avec des charges virales plus faibles. D'autre pat, l'âge du patient, le sexe, la race, l'indice de masse corporelle et l'ampleur de la fibrose hépatique influencent tous le taux de RVS.

La durée actuellement recommandée du traitement de l'hépatite C par peginterféron/ribavirine est fonction du génotype du VHC :

• 48 semaines pour les patients infectés par le VHC de génotype 1 ou 4,
• 24 semaines pour les patients infectés par le VHC de génotype 2 ou 3.

Il est devenu clair qu'une durée fixe de traitement de 48 semaines n'est pas le schéma thérapeutique optimal pour tous les patients infectés par le génotype 1 du VHC. La probabilité d'une RVS augmente avec la rapidité de de la baisse de la charge virale. La mesure de la réponse virologique aux semaines 4 et 12 de bithérapie est un outil simple et fiable qui permet d’adapter le traitement à l'individu.

Une proportion plus élevée de patients qui deviennent ARN du VHC négatifs après 4 semaines de traitement atteindront une RVS que ceux qui deviennent ARN du VHC négatifs après 12 semaines de traitement.

Génotype de l'hote

Une récente étude d'association de génome entier (GWAS) a examiné l'impact des polymorphismes nucléotidiques dans la région IL28B (rs 12979860) sur le chromosome 19 (19q13.13) chez des patients génotype 1 dans l'étude IDEAL et a montré que les patients avec un génotype C/C atteignent des taux de RVS plus élevés que ceux avec le génotype C/T ou T/T. Par ailleurs, la clairance virale spontanée était également plus fréquente chez les porteurs C/C. Les patients avec le génotype C/C ont des taux de réponse au traitement significativement plus élevés que les patients porteurs de l'allèle T. La réponse virologique rapide (RVR) est un meilleur prédicteur de RVS que le génotype IL28B.

Le génotype IL28B n’améliore que marginalement la valeur prédictive positive d'une RVR chez les patients avec le VHC de génotype 1 ou 4. Ainsi, l'impact du polymorphisme IL28 dans les algorithmes de traitement futur reste à explorer.

Prédicteurs de réponse

Les recommandations actuelles sont de déterminer le taux d'ARN du VHC à la semaine 12. Les patients qui deviennent ARN du VHC négatif (< 50 UI/ml) ou ont une baisse de l’ARN du VHC ≥ 2 log₁₀ après 12 semaines de traitement sont considérées comme ayant une réponse virologique précoce (RVP). Ceux qui sont ARN du VHC négatifs après 4 semaines de traitement sont considérées comme ayant une RVR.

Une RVP est un critère de décision déterminant dans les directives de traitement. En pratique clinique, l'échec de réaliser une RVP est utilisé pour prédire quels patients seront peu susceptibles d'avoir un résultat positif avec la bithérapie. Une RVR prédit quels patients sont plus susceptibles d'avoir un résultat positif avec la bithérapie. L'utilité clinique de la RVP peut être améliorée en distinguant entre les patients qui ont une réponse virologique précoce complète (cRVP) (pas de RVR et une charge virale négative à la semaine 12) et ceux qui ont une réponse virologique précoce partielle (pRVP) (pas de RVR et une charge virale positive, mais  baisse > 2 log₁₀ de l'ARN du VHC à la semaine 12).

Définition des réponses virologiques utilisées dans le traitement guidé par la réponse :

Réponse	Taux d'ARN du VHC
	Semaine 4	Semaine 12
RVR	Négative (<50 IU/mL)	NA
RVP complète (cRVP)	Détectable (>50 IU/mL)	Négative (<50 IU/mL)
RVP partielle or lente (pRVP)	Détectable (>50 IU/mL)	Détectable (≥2 log10 par rapport à la charge virale initiale)
Non-RVP	Détectable (>50 IU/mL)	Détectable (≥2 log10 par rapport à la charge virale initiale)

RVP, réponse virologique précoce ; NA, non applicable ; RVR, réponse virologique rapide

Traitement guidé par la réponse

Les patients infectés par le VHC de génotypes 1 et 4 qui ont une RVR,  sont des candidats potentiels pour une bithérapie peginterféron/ribavirine réduite à 24 semaines, sans perte d'efficacité (taux de réponse virologique soutenue > 80%). La perspective d'un traitement plus court est attrayante pour ces patients parce que la tolérance globale sera probablement meilleure et les coûts plus faibles.

En revanche, les patients avec une diminution lente de la charge virale (baisse de > 2 log₁₀ après 12 semaines et virus reste détectable) peuvent bénéficier de l'extension du traitement à 72 semaines. Un traitement prolongé réduit les taux de rechute, mais n'a pas d'effet significatif sur les taux de guérison.

Les données chez les patients de génotypes 2 et 3 sont moins claires parce que ces génotypes sont plus faciles à guérir. Néanmoins chez les patients avec une RVR et une faible charge virale initiale, le traitement peut être raccourci sans risque à 16 semaines.

Pour les patients de génotype 1, la probabilité d'une RVS varie largement entre les individus et RVR et RVP peuvent être utilisées pour identifier les personnes avec une probabilité élevée ou faible d'atteindre une RVS. L'aspect le plus intéressant de l'application clinique de la RVR et la RVP est leur utilisation dans le traitement guidé par la réponse.

Patients avec une réponse virologique rapide

Les données indiquent que les patients VHC de génotype 1 avec une RVR peuvent être traités avec succès par un traitement abrégé à 24 semaines.

Chez les patients ayant un faible taux d'ARN du VHC de base (≤ 800 000 UI/mL) qui ont obtenu une RVR, le taux de RVS étaient de 93% et 96% après 24 et 48 semaines, respectivement, avec une bithérapie  peginterféron alfa-2a /ribavirine. Ce qui montre que les taux de RVS sont conservés chez les patients avec une RVR et une faible charge virale qui sont traités pendant 24 semaines. Peu de patients ayant un taux d'ARN du VHC de base élevé (> 800 000 UI/mL) ont atteint une RVR et le taux de RVS après 24 semaines de traitement n'était aussi impressionnant chez ces individus. Cependant, chez les patients ayant des taux élevés ARN du VHC de base qui ont obtenu une RVR, le taux de RVS était de 88% après 48 semaines de traitement.

Répondeurs lents

Les répondeurs lents qui n'atteignent pas un ARN du VHC négatif à la semaine 4 ou 12, mais ont une baisse > 2 log₁₀ sont des candidats potentiels pour une extension de traitement.

Un avantage d’un traitement de 72 semaines contre 48 semaines a été observé dans trois études chez des patients avec une RVP partielle. Le taux de rechute était plus faible chez les patients traités pendant 72 semaines comparé à 48 semaines. Une étude randomisée multicentrique publiée en 2010 par Maria Buti et al. (DOI: 10.1002/hep.23816), n'a pas confirmé l'avantage d'un traitement prolongé chez les répondeurs lents (patients naïfs de traitement traités par peginterféron alfa-2b plus ribavirine).

Le profil global de la sécurité et la tolérance du traitement étaient similaires chez les patients traités pendant 48 ou 72 semaines. Le type et la sévérité des événements indésirables n'étaient pas statistiquement différents entre les patients traités pendant 48 et 72 semaines. Cependant, certains patients éprouvent des difficultés à adhérer à un schéma thérapeutique plus longtemps.

Non-répondeurs

Un essai randomisé de Jensen, Marcellin et al. (Ann Intern Med. 2009 Apr 21;150(8):528-40) a comparé l'impact de l'augmentation de la dose initiale de peginterféron alfa-2a et/ou l’extension de la durée du traitement à 72 semaines pendant le retraitement des 950 patients non répondeurs au peginterféron alfa-2b/ribavirine. Les taux de RVS étaient plus élevés chez les patients traités pendant 72 semaines que chez ceux traités pendant 48 semaines. Ainsi, prolonger la durée du traitement, mais pas doubler la dose de peginterféron alfa-2a pour les 12 premières semaines a augmenté la RVS. Parmi les patients avec une cRVP et une pRVP, les taux de RVS étaient de 49% et 4%, respectivement. À l'avenir, le retraitement des patients non répondeurs doit être arrêté chez tous les patients avec une charge virale détectable à la semaine 12.

La détermination de la RVR et de la cRVP/pRVP permet aux cliniciens d'estimer la probabilité d'une RVS et d'adapter la durée du traitement à chaque patient. Les tests génétiques peuvent augmenter la valeur prédictive de la RVR. Les patients de génotype 1 avec une RVR et une faible charge virale initiale ont une très forte probabilité d'atteindre une RVS et sont des candidats potentiels pour abréger leur traitement à 24 semaines. Les patients de génotype 1 qui ont une cRVP à la semaine 12 ont une forte probabilité d'atteindre une RVS avec le traitement de 48 semaines actuellement recommandé, tandis que ceux qui ont une RVP partielle (pas de RVR et ARN du VHC détectable mais baisse > 2 log₁₀ à la semaine 12) peuvent bénéficier d'une prolongation de la durée du traitement de 48 à 72 semaines. Une sélection rigoureuse des patients est importante, car la proportion de patients susceptibles de bénéficier d'un traitement prolongé est faible mais significative.

SOURCE: Ferenci, P. (2012), Optimal treatment duration for patients with HCV genotype 1 infection. Journal of Viral Hepatitis, 19: 7–13. doi: 10.1111/j.1365-2893.2011.01522.x