Gestion de la sécurité de l'usage clinique de boceprevir et telaprevir

L'ajout des agents antiviraux à action directe (AAD), Telaprevir (TVR) ou boceprevir (BOC) à l'interféron pégylé (PEG-IFN) et ribavirine (RBV) représente une nouvelle ère de la thérapie associée à une amélioration des taux de réponse au traitement et une altération du profil de tolérance par rapport à PEG-IFN/RBV.  Dans la pratique clinique, la gestion efficace de la sécurité et des interactions médicament-médicament sera essentielle pour optimiser les avantages offerts par ces agents pour les patients infectés par le virus de l’hépatite C (VHC) du génotype 1. La gestion efficace des événements indésirables (EI) est importante pour éviter l'arrêt du traitement et d'optimiser les taux d'éradication de l'hépatite C.

Une augmentation de la fréquence et la gravité de l'anémie a été rapportée dans les essais cliniques pour les deux médicaments, et des troubles cutanés, y compris rash et prurit étaient plus fréquents avec le traitement à base de TVR. Ces effets indésirables sont généralement gérables et ne conduisent pas à une interruption prématurée.

La gestion de l'anémie n'a pas été clairement établie, et l'impact de la réduction de la dose RBV et de l'utilisation de l'érythropoïétine alpha sur l'efficacité et la sécurité du traitement doit être clarifié. La gestion des éruptions cutanées, qui étaient d'intensité légère et modérée dans plus de 90% des cas ne nécessite pas l'arrêt TVR et peut être traitée par des émollients et des corticostéroïdes topiques. Cependant, environ 5% de ces éruptions étaient sévères et quelques cas ont été classés comme des réactions cutanées graves conduisant à l'interruption du traitement.

Dans des études de phase II/III contrôlée par placebo, les EI les plus communs, plus fréquent avec TVR qu'avec le placebo (différence> 5%), inclus prurit, éruption cutanée, anémie et troubles gastro-intestinaux (symptômes ano-rectaux, nausées et diarrhée), qui étaient généralement gérables et n’ont pas conduit à un arrêt prématuré du traitement. Dans les deux études de phase III de BOC, l'EI principal était une augmentation de l'incidence de la fatigue, l'anémie, les nausées, la diarrhée, la dysgueusie (altération du goût) et la neutropénie.

Anémie

Le mécanisme de l'anémie avec les deux AAD n'était pas en raison de l'hémolyse, mais était considéré être le résultat d'un effet suppresseur de la moelle osseuse. Dans les essais cliniques, la trithérapie avec TVR ou BOC a été associée à une augmentation de l'incidence (environ 20%) et de la gravité de l'anémie par rapport à la bithérapie PEG-IFN/RBV. La fréquence de l'anémie, définie comme un taux d'hémoglobine inférieur à 10 g/dl, était d'environ 50% pour la trithérapie avec BOC et 40% avec TVR.

Les taux d'hémoglobine se sont progressivement améliorés après la fin de la prise de TVR à la semaine 12 et étaient semblables à ceux avec PEG-IFN/RBV seul à la semaine 20. L'impact de l'anémie sur le taux de réponse virologique soutenue (RVS) était différent pour les deux médicaments. L'anémie n'a eu aucun effet sur les résultats d'efficacité dans le traitement des patients naïfs avec TVR. En revanche, pour BOC la RVS était plus fréquemment obtenue chez les patients souffrant d'anémie que chez ceux sans.

Lors des essais BOC, 43% des patients ont reçu l'érythropoïétine alpha (EPO) pour la gestion de l'anémie, de facto, utilisant une thérapie de combinaison quadruple. Cela peut être problématique dans la pratique clinique, puisque BOC devra être administré pendant 24 ou 44 semaines. Lors des essais de TVR de phase II/III, l'utilisation de l'EPO a été généralement interdite, toutefois l'EPO a été utilisée dans 1% des patients.

La transfusion sanguine a été nécessaire pour moins de 5% des patients pour les deux médicaments. Environ 22 à 26% de patients ont eu une réduction de la dose RBV pour gérer l'anémie. L'analyse rétrospective des essais cliniques avec BOC et TVR de phase III a montré que la réduction de la dose RBV ne semble pas avoir un impact négatif sur la RVS.

En outre, l'utilisation d'EPO ne semble pas avoir un impact positif sur le taux de RVS dans les études de BOC. Les études rétrospectives de patients traités par PEG-IFN/RBV ont montré qu'une réduction de la dose de RBV n'a qu'un impact négatif sur l'efficacité des résultats lorsque la dose cumulée est inférieure à 60% de la dose initialement prévue. Si la réduction de la dose de RBV se produit lorsque l'ARN du VHC est indétectable, l'impact sur la RVS semble être moindre. Lorsque l'EPO est utilisé, la dose complète de RBV peut souvent être maintenue et la qualité de vie améliorée. Dans une analyse post hoc d'une étude contrôlée portant sur plus de 3000 patients, il a été démontré que les patients qui ont développé une anémie lors d'un cours de PEG-IFN/RBV eu les taux de RVS plus élevés que ceux qui n'ont pas de développer une anémie.

Événements dermatologiques indésirables

Les réactions dermatologiques avec PEG-IFN/RBV sont bien établis et ont tendance à être un ensemble uniforme de dermatite : prurit généralisé et xérose cutanée (avec des lésions eczématiformes accentuées par des papules et des microvésicules érythémateuses qui sont souvent excoriées) principalement situés sur les extrémités et sur des sites de la peau du tronc exposés à la friction. Ces éruptions peuvent être gérées par la même approche que pour l'eczéma chronique (corticostéroïdes topiques, remplacés progressivement par des émollients) et il n'est généralement pas nécessaire d'interrompre le traitement antiviral.

Dans les essais cliniques, les EI dermatologiques ont été signalés à des fréquences plus élevées avec TVR et parfois avec BOC, par rapport à PEG-IFN/RBV seul.

Dans les études de TVR de phase II/III contrôlées par placebo, la plupart (> 90%) des éruptions étaient légères ou modérées (grade 1 et 2), impliquant moins de 30% de la surface corporelle, et la progression vers une éruption cutanée plus grave était rare (< 10%)

Le mécanisme du rash lié au TVR reste inconnu et aucuns facteurs prédictifs n’ont été identifiés.

Les deuxièmes EI dermatologique fréquemment rapportés avec les TVR était prurit, en général avec une éruption cutanée, mais également observé sans. Le prurit peut être invalidant et rarement provoquer l'arrêt de traitement.

Dans le cas d’éruptions cutanées de grade 1 ou 2, les patients peuvent bénéficier de conseils sur les techniques optimales soins de la peau qui peuvent limiter les symptômes et permettre un traitement antiviral optimal à être poursuivi aussi longtemps que possible. Une crème émolliente, plutôt qu’une lotion ou un onguent, peut être efficace dans le soulagement des réactions eczémateuses. Les éruptions cutanées peuvent être principalement traitées avec des corticostéroïdes topiques. Des médicaments antihistaminiques systémiques peuvent également être utilisés pour le traitement de prurit. Un suivi régulier est important et le patient doit être informé de limiter l'exposition au soleil/chaleur. Le bicarbonate de soude ou de bains à l'avoine et des vêtements amples peuvent être suggérés. Si une éruption cutanée de grade 3 est présente, TVR doit être arrêté immédiatement et peut être gérée avec des corticostéroïdes topiques sans que le traitement antiviral (PEG-IFN/RBV) soit arrêté. En cas de réactions cutanées graves, tous les traitements antiviraux doivent être immédiatement interrompus et le patient doit être hospitalisé.

Troubles ano-rectaux

Dans des essais de TVR de phase II/III contrôlés par placebo, les EI ano-rectaux étaient plus fréquents dans les bras de TVR (26,2%) que dans le bras de contrôle (5,4%). Ces événements se développent habituellement dans les 2 premières semaines de traitement. Les événements signalés inclus hémorroïdes, prurit anal, gêne anale ou brûlure rectale. La plupart de ces événements étaient d'intensité légère à modérée, très peu ont conduit à interruption du traitement et ils disparaissent après la fin de la prise de TVR. Le mécanisme est inconnu et aucune association évidente avec soit un prurit généralisé ou une éruption cutanée n’a été trouvée. En générale, un examen anal montre un érythème non spécifique secondaire à des démangeaisons. Les soins symptomatiques standards peuvent être considérés pour la gestion des troubles ano-rectaux, y compris l'utilisation à court terme de produits topiques non spécifiques, ou un anesthésique local en cas de brûlure rectale. Les corticostéroïdes topiques et des médicaments antihistaminiques systémiques peuvent également être utilisés pour le traitement du prurit.

Gestion des interactions médicamenteuses

Les mécanismes d’interactions médicamenteuses comprennent l'absorption, le métabolisme ou le transport gastro-intestinal, et le métabolisme ou le transport hépatique. Par exemple, les enzymes hépatiques telles que cytochrome P450 (CYP) 3A et les transporteurs tels que la P-glycoprotéine peuvent modifier les concentrations plasmatiques du médicament. Les caractéristiques à la fois du médicament et du patient font qu’une interaction ait lieu.

En raison de ces caractéristiques, TVR et BOC sont contre-indiqués avec un certain nombre de médicaments, en particulier ceux qui sont fortement tributaires de CYP 3A (TVR) ou de CYP 3A4/5 (BOC) pour la clairance et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées des effets graves. L'administration concomitante de TVR avec des substances qui induisent fortement le CYP 3A, et donc peut conduire à une exposition plus faible et la perte de l'efficacité de TVR, est également contre-indiquée.

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