MK-5172, inhibiteur de la protéase du VHC nouvelle génération

Les données in vitro d'un inhibiteur de la protéase NS3/4A du virus de l'hépatite C (VHC) nouvelle génération a suscité un intérêt considérable à la Conférence internationale sur l'hépatite virale 2012, (ICVH) 2012, 26 - 27 Mars, 2012, New York, NY (USA).

MK-5172, développé par Merck & Co, a démontré « une puissante activité » contre la majorité des variantes associées à la résistance des principaux inhibiteurs de protéase de première génération dans des essais biochimiques et phénotypiques de cellules, a rapporté Richard J. Barnard, de Merck & Co. MK-5172 a également inhibé des dérivés protéases NS3 de patient à travers les génotypes du VHC et a conservé une activité contre les protéases du VHC isolées de 5 patients avec un variant associé à la résistance (RAV) au vaniprevir (MK-7009).

Dans sa présentation, le Dr. Barnard a fait remarquer que l'échec virologique avec les inhibiteurs de protéase de première génération est souvent associé à l'émergence de RAVs, il est important que la prochaine génération de molécules soit pan-génotypique et active contre la résistance à la première génération d'inhibiteurs de protéase. Selon lui, MK-5172 remplit le profil attendu de la prochaine génération inhibiteur de la protéase du VHC.

International Conference on Viral Hepatitis (ICVH) 2012, présentation le 26 Mars, 2012, résumé 79340.

En Novombre 2011, Luzelena Caro et al. a présenté à la 62e réunion annuelle de l’AASDL, San Francisco (USA), des résultats provenant d'une étude de phase I randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant l'innocuité et l'activité antivirale de MK-5172. Les données ont montré une réduction dans la charge virale (ARN-VHC) chez les patients ayant une infection chronique par le VHC de génotypes 1 ou 3 après sept jours de traitement en monothérapie. MK-5172 est inhibiteur de la protéase NS3/4A du VHC de deuxième génération en prise oral une fois par jour développé par Merck & Co.

Dans l'étude, 84 patients adultes de sexe masculin (âgés de 18 à 65 ans) avec une infection chronique par le VHC génotype 1 ou 3 qui avaient les niveaux de l'ARN du VHC base supérieures à 105 UI/mL et aucun signe clinique de cirrhose ont reçu un placebo ou MK-5172 à des doses de 50-800 mg (génotype 1) ou 100-800 mg (génotype 3) une fois par jour. L'activité antivirale a été évaluée à plusieurs moments avant, pendant et après la période de posologie. Les réductions moyennes maximales de l'ARN duVHC de référence avec MK-5172 étaient de 5,4 et 5,22 log pour le génotype 1 et le génotype 3 respectivement. Aucun rebond viral n’a été observé.

Les réductions moyennes de la charge virale à sept jours de monothérapie MK-5172 chez les patients de génotype 1 étaient similaires pour toutes les doses. Cependant, plus de patients de génotype 1 ont atteint des taux d'ARN du VHC inférieurs à 25 UI/mL (limite inférieure de quantification) à des doses plus élevées et le sont restés pour une plus grande proportion de patients avec une posologie plus élevée.

Chez les patients de génotype 1, les taux d'ARN du VHC ont continué à diminuer après la fin du traitement avec MK-5172, avec un temps moyen de la charge virale minimale se produisant plus de deux jours après la fin du traitement. Chez les patients de génotype 3, la suppression de l'ARN du VHC a été réduite à des doses de MK-5172 en dessous de 400 mg.

Le pourcentage de personnes pour lesquelles la charge virale du VHC est devenue indétectable après seulement 7 jours de traitement était de 75% de ceux avec le génotype 1 et 38% de ceux avec le génotype 3.

Les taux d'ARN du VHC sont restés indétectables pendant plusieurs jours au-delà de la période de traitement pour les deux génotypes. Il n'y a pas eu d'arrêt de traitement en raison d'effets indésirables ou d’anomalies biologiques de sécurité. Les effets indésirables signalés le plus fréquemment étaient maux de tête, fatigue, nausées, diarrhée et démangeaisons. Une tendance vers l’augmentation de la bilirubine (enzyme du foie) a été observée.

D'autres études avec MK-5172 ont été présentées à la 62e réunion annuelle de l’AASDL en novembre 2012.

Plusieurs études de Phase II de MK-5172 sont actuellement ouvertes pour le recrutement des patients à travers la planète (Allemagne, Russie, Australie).

Merk est en train de développer de nouveaux inhibiteurs du VHC qui sont à des states d’étude plus ou moins avancés, parmis lesquels Vaniprevir, MK-8742, MK-1220 et MK-4519. Des essais cliniques sont en cours pour Vaniprevir (MK-7009)  et pour MK-8742, alors que MK-1220 et MK-4519 sont en phase d’étude in vitro.

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