La course à la thérapie sans interféron

Dans les essais cliniques de phase III, la combinaison de boceprevir ou telaprevir avec PEG-IFN-α/ribavirine a montré une augmentation de la réponse virologique soutenue (RVS) par rapport au traitement PEG-IFN-α/ribavirine (67-75% et 38-44%, respectivement) chez les patients naïfs de traitement. Comme ces nouvelles trithérapies ont également résulté en une augmentation des taux de réponse virologique rapide (RVR ; taux indétectables de l'ARN du VHC à la semaine 4 de la trithérapie), la thérapie guidée par la réponse pour raccourcir la durée du traitement de 48 semaines à 24-28 semaines est maintenant possible pour une grande proportion des patients.

D'autres essais de phase III ont montré que de nombreux patients qui ne répondent pas bien aux traitements antérieurs de PEG-IFN-α/ribavirine ont également bénéficié de re-traitement par PEG-IFN-α/ribavirine et boceprevir ou telaprevir. Les patients ayant précédemment rechutés ont obtenu des taux de RVS de 69 à 88% lors d'un nouveau traitement et les répondeurs partiels ont montré des taux de RVS de 40-59%. Chez ceux qui avaient eu une réponse nulle précédemment, les taux de RVS après un nouveau traitement étaient toujours faibles (33% pour telaprevir).

Malgré ces résultats encourageants pour les patients infectés par le génotype 1 du virus de l’hépatite C (VHC), la faible tolérance, en particulier pour PEG-IFN-α, et l'émergence de variants résistants associés à l'échec du traitement des trithérapies qui incluent boceprevir ou telaprevir sont encore des inconvénients majeurs. De plus, les schémas posologiques actuels sont complexes et le nombre de comprimés est élevé, ce qui pourrait entraîner une observance suboptimale du traitement. Les traitements d’association avec deux agents antiviraux à action directe (AAD) qui présentent des modes d'action différents et une thérapie AAD sans IFN tout-orale devrait surmonter toute résistance, réduire l'incidence d’événements indésirables et améliorer l'observance du traitement. Différentes classes de substances présentant une activité anti-VHC comprennent des inhibiteurs de protéase de la protéine non structurale (NS) 3, des inhibiteurs de NS5A et les inhibiteurs nucléosidiques et non-nucléosidiques de la polymérase NS5B du VHC. Les résultats de plusieurs essais de thérapies de combinaison avec des AAD qui avaient au moins un bras de traitement sans IFN ont été publiés en 2011 et ouvrent la course pour une thérapie de combinaison tout-orale pour les patients atteints d'hépatite chronique C.

Dans l'étude SOUND-C1, 32 patients qui étaient infectés par le génotype 1 du VHC ont été randomisés pour recevoir l'inhibiteur de la protéase BI 201335 en combinaison avec l'une des deux doses de l'inhibiteur non nucléosidique BI 207127 et la ribavirine pendant 4 semaines, suivie par PEG-IFN-α/ribavirine et BI 201335 jusqu'à la semaine 24. Seuls les patients sans réponse virologique initiale optimale reçu PEGIFN-α/ribavirine jusqu'à la semaine 48. Les patients du groupe du traitement à haute dose ont eu de meilleurs taux de RVR et de RVS que ceux dans le groupe du traitement à faible dose (100% et 94% contre 73% et 73%). La trithérapie tout-oral administrée pendant 4 semaines a été généralement bien tolérée et n'a pas causé de graves effets indésirables.

Dans un essai de phase II, 46 patients naïfs de traitement infectés par le génotype 1 du VHC ont été assignés à recevoir l'un des trois traitements suivants : inhibiteur de la protéase GS-9256 en combinaison avec l’inhibiteur non nucléosidique tegobuvir (bithérapie) ; GS-9256, tegobuvir et de la ribavirine (trithérapie) ; ou GS-9256, tegobuvir, PEG-IFN-α et ribavirine (quadrithérapie) pendant 4 semaines. Tous les patients ont reçu PEG-IFN-α/ribavirine par la suite, ou immédiatement s’ils n'ont pas répondu ou avaient un échappement (breakthrough) virologique. Dans les bras de double, triple et quadruple thérapies, les taux de RVR étaient respectivement de 7%, 38% et 100%. Le faible taux de RVR dans le traitement à deux AAD est principalement attribuable à l'émergence de variants résistants, en particulier chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a. L'ajout de la ribavirine à la combinaison d’AAD a encore réduit la charge virale et diminué l’échappement viral. Aucun des patients recevant la thérapie quadruple n’a connu de plateau viral ou d’échappement au cours des 4 semaines de traitement. La combinaison GS-9256 et tegobuvir a été généralement bien toléré et une augmentation transitoire des taux de bilirubine a été observée dans tous les groupes de traitement.

Dans l'étude ZENITH, 106 patients ont été randomisés pour recevoir telaprevir en combinaison avec deux doses différentes de l'inhibiteur non-nucléosidique VX-222 soit sous forme d'une bithérapie d'AAD ou d'une quadruple thérapie en combinaison avec PEG-IFN-α/ribavirine pendant 12 semaines. Les patients ont reçu PEG-IFN-α/ribavirine pendant 12 ou 24 semaines supplémentaires, en fonction de leurs résultats virologiques aux semaines 2 et 8. Les taux de RVR dans les bras à faibles et hautes dose de VX-222 bithérapie AAD étaient de 17% et 59%, respectivement, et une proportion importante de patients ont développé un échappement virologique. Dans les bras de thérapie quadruple, les taux de RVR pour les patients recevant une faible dose et une dose élevée de VX-222 étaient de 86% et 87%, respectivement, et aucune percée virologique n’a été observée. La combinaison AAD a été généralement bien tolérée.

Dans deux essais indépendants aux États-Unis et au Japon, des petites cohortes de patients infectés par le VHC de génotype 1 qui étaient des répondeurs nuls antérieurs ont été traités avec l'inhibiteur de protéase BMS-650023 en combinaison avec l'inhibiteur NS5A BMS-790052 avec ou sans PEG-IFN-α/ribavirine.

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Hofmann, W. P. & Zeuzem, S. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012.
Abréviations : RBV, ribavirine ; RVR, réponse virologique rapide ; RVS, réponse virologique soutenue.
L'efficacité d'une thérapie tout-oral sans IFN pour les patients atteints du VHC a été démontrée dans certains bras de trois études récentes :
  • Les patients dans l'étude 1 étaient infectés par le VHC de génotypes 1b ou 1a et avaient eu antérieurement une réponse nulle au traitement PEG-IFN-α/RBV. Ces patients ont reçu 200 mg de BMS-650032 (inhibiteur de protéase) deux fois par jour, plus de 60 mg de BMS-790052 (inhibiteur de NS5A) une fois par jour avec ou sans PEG-IFN-α/RBV pendant 24 semaines. Les patients ayant un échappement (breakthrough) viral durant le traitement ont reçu PEG-IFN-α/RBV et obtenu une RVS par la suite (non représenté ici).
  • Les patients dans l'étude 2 avaient tous une infection par le VHC de génotype 1b et avait déjà eu une réponse nulle au traitement PEG-IFN-α/RBV. Ces patients ont reçu 200 mg de BMS-650032 (inhibiteur de protéase) deux fois par jour et 60 mg de BMS-790052 (inhibiteur NS5A) une fois par jour pendant 24 semaines.
  • Les patients dans l'étude 3 avaient une infection par le VHC de génotypes 2 ou 3 et étaient naïfs de traitement. Ces patients ont tous reçu 400 mg de PSI-7977 (inhibiteur nucléosidique) une fois par jour en monothérapie ou avec RBV pendant 12 semaines. Trois bras ont également reçu PEG-IFN-α pour 4, 8 ou 12 semaines.

Dans l'étude américaine, les patients avec VHC de génotypes 1a et 1b ont reçu un traitement quadruple avec PEG-IFN-α/ribavirine avaient une meilleure réponse que ceux qui ont reçu la bithérapie avec deux AAD. L'échec du traitement avec la bithérapie a été principalement associé au VHC de génotype 1a. Dans l'étude japonaise, 10 patients, tous infectés par le génotype 1b du VHC, qui n'avaient auparavant pas répondu au traitement, ont complété une thérapie de combinaison sans IFN avec les AAD BMS-650023 et BMS-790052 pendant 24 semaines. L'ARN du VHC était indétectable à partir 8 semaines de traitement et tous les patients ont atteint une RVS.

De plus, une étude séparée a révélé que 100% des patients infectés par le VHC de génotype 2 ou 3 qui ont été traités avec l'inhibiteur nucléosidique PSI-7977 associé à la ribavirine pendant 12 semaines ont obtenu une RVS (voir figure ci-dessus). La combinaison avec la ribavirine (mais pas de PEG-IFN-α) reste nécessaire, puisque des rechutes sont survenues avec le PSI-7977 en monothérapie chez quatre des 10 patients.

Un nouveau standard de soins est désormais disponible pour les patients infectés par le VHC de génotype 1. Par ailleurs, les résultats intéressants de plusieurs essais cliniques démontrent qu'une proportion élevée de patients peuvent atteindre des taux d'ARN du VHC indétectables au cours d'un traitement de combinaison d’AAD tout-oral et sans IFN. L'échec du traitement de combinaison d'AAD sans IFN est associé à des facteurs endogènes (de l'hôte), des facteurs du virus et la barrière à la résistance des différents composés et classes de substances. Dans ce contexte, le futur rôle des agents antiviraux ciblant l'hôte tels que alisporivir (inhibiteur de cyclophiline) et miravirsen (inhibiteur de miR-122) doit être exploré. Le développement d'un traitement pan-génotypique et tout-oral pour les patients atteints d'hépatite chronique C est rapide et prometteur.

 

SOURCE : Hofmann, W. P. & Zeuzem, S. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 9, 67–68 (2012); doi:10.1038/nrgastro.2011.249

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Commentaires

    Merci

    de vos articles; Atteint par VHC depuis 1978 suite à une transfusion sanguine. Génotype 1b. Metavir A0 F1/F2. Fibroscan 6. Répondeur rechuteur à l'inf seul. En attente du traitement sans inf.

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