Transplantation hépatique et suivi

L'amélioration des techniques chirurgicales et l'introduction de plusieurs nouveaux médicaments immunosuppresseurs signifient que les résultats après une transplantation hépatique orthotopique (TH) se sont améliorés continuellement au cours des 15 dernières années. Compte tenu de la longévité croissante des patients après la greffe, la reconnaissance et la prévention des complications à long terme après la transplantation sont devenues de plus en plus important. En ce qui concerne la fonction du greffon, les médecins responsables des soins quotidiens des patients après transplantation doivent être particulièrement conscients du risque d'épisodes de rejet tardif et chronique et de récidive de la maladie hépatique sous-jacente. Le défi majeur des soins après la greffe est, cependant, la meilleure façon de prévenir et gérer les effets indésirables à long terme causés par les médicaments immunosuppresseurs prescrits. Des enquêtes de dépistage pour le diagnostic précoce d'une tumeur maligne, un contrôle strict des facteurs de risque cardio-vasculaire, la préservation de la fonction rénale, et la prévention des infections sont, par conséquent, essentiels.

La plupart des complications potentiellement mortelles associées à la TH se produisent dans la période préopératoire et incluent un dysfonctionnement primaire du greffon, des épisodes de rejet aigu, des infections graves et des complications techniques telles que thrombose de l'artère hépatique ou de fuites biliaires. En revanche, morbidité et mortalité à long terme après la TH résultent essentiellement des effets néfastes des médicaments immunosuppresseurs prescrits pour prévenir le rejet du greffon.

Malgré le fait que la plupart des épisodes de rejet se produisent dans les 3 premiers mois après une TH, l'immense majorité des patients ont besoin d'immunosuppression tout au long de leur vie. Un inhibiteur de la calcineurine (CNI), ciclosporine en microémulsion ou tacrolimus, est utilisé universellement pour prévenir le rejet. Pour réduire les effets néfastes des CNIs, leur dose peut être réduite en les combinant avec du mycophénolate mofétil (MMF) ou de l'azathioprine et/ou des glucocorticoïdes, bien que ces médicaments possèdent des effets indésirables associés. Seulement dans de rares cas, les centres de transplantation peuvent choisir d'arrêter le CNI ou de le remplacer par un des inhibiteurs de la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTOR, mammalian target of rapamycin) : sirolimus ou everolimus.

Les CNIs et les inhibiteurs de mTOR sont des médicaments à dose critique (c.-à-d. des différences de dose ou de concentration relativement légères entraînent des échecs thérapeutiques et/ou des réactions indésirables graves), ce qui signifie qu’un suivi régulier des concentrations de médicament est nécessaire.

Les effets indésirables les plus courants des médicaments immunosuppresseurs fréquemment utilisés après une transplantation hépatique orthotopique. (Martina Sterneck et al., Nature Clinical Practice Gastroenterology & Hepatology (2009) 6, 23-36
doi:10.1038/ncpgasthep1312)

Effet indésirable	Ciclosporine	Tacrolimus	Glucocorticoïdes	Azathioprine	Mycophénolate mofétil	Inhibiteurs mTOR
Alopécie	-	+	-	+	+	-
Aplasie médullaire	+	+	−	+++	+++	++
Dermatite	-	+ (rash, prurit)	+	-	-	++ (ulcères buccaux, acné)
Difficultés de cicatrisation	-	-	+	+	+	++
Hirsutisme et/ou hyperplasie gingivale	+	-	-	-	-	-
Hyperglycémie et diabète milletus	− (?)	+	+++	-	-	-
Hyperlipidémie	++	+	++	-	-	+++
Hypertension artérielle	+++	++	+++	−	–	+
Lymphome ou cancer	++	++	-	?	?	-
Myalgie et/ou arthralgie	-	-	+	+	-	++
Nephrotoxicité	+++ (K+, Mg2+)	+++ (K+, Mg2+)	-	-	-	+ (protéinurie)
Neurotoxicité*	++*	++*	+ (psychiatrique)	-	+ (céphalée)	-
Ostéoporose	+	+	+++	-	-	-
Pneumopathie	-	-	-	-	-	+
Toxicité gastro-intestinale	+	+	+	+ (pancréatite)	+++ (gastrite et/ou diarrhée)	++

Il est à noter que chaque médicament a d'autres effets indésirables spécifiques en plus de ceux énumérés dans ce tableau.

* La neurotoxicité comprend essentiellement une neuropathie périphérique, des maux de tête, des tremblements, des convulsions, un mutisme akinétique et une insomnie.

? incidence inconnue ; -, non signalés ; +, rarement signalés ; + +, fréquemment signalés ; + + +, très fréquemment signalés, effets indésirables limitant l’utilisation du médicament.

L'insuffisance rénale

La déficience de la fonction rénale est l'une des complications les plus communes à se produire suivant une TH. La toxicité chronique des CNIs, qui provoque des changements structurels au parenchyme rénal, est la cause principale d'insuffisance rénale.

La prévention de l'insuffisance rénale après une TH comprend des mesures, comme le contrôle de la pression artérielle et du diabète et éviter la prise de médicaments néphrotoxiques. Par ailleurs, l'exposition aux CNIs devrait être réduite. La plupart des centres de transplantation aux États-Unis choisissent de donner aux greffés hépatiques une combinaison de faibles doses de tacrolimus, visant des concentrations résiduelles de 3-5 ng/ml, et une dose quotidienne de 1-2 g de MMF, avec ou sans glucocorticoïdes. En Europe et au Canada, une faible dose de ciclosporine, visant des concentrations résiduelles d'environ 50 ng/ml, est souvent administrée en association avec MMF et, dans certains cas, des glucocorticoïdes.

L’arrêt complet des CNIs et l’immunosuppression à long terme uniquement avec MMF plus stéroïdes améliore la fonction rénale mais est associée à un risque important de rejet du greffon. Le potentiel des avantages à long terme de la substitution d'un CNI par le sirolimus ou l'évérolimus est actuellement évalué dans des essais internationaux.

La fonction rénale des bénéficiaires OLT est généralement réduite et, par conséquent, l'administration d'AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) sélectifs et non sélectifs devrait être évitée en raison de leur néphrotoxicité et d'association avec l'insuffisance rénale aiguë. Les deux AINS les plus connus sont l'aspirine et l'ibuprofène.

L'hypertension

L'incidence de l'hypertension artérielle post-transplantation varie de 50% à 70%. Les CNIs et les glucocorticoïdes jouent un rôle important dans le développement d’hypertension artérielle post-transplantation. La réduction de la dose du CNI par l'ajout de MMF et le retrait des stéroïdes conduit souvent à des améliorations. En outre, le remplacement de la ciclosporine par le tacrolimus peut être bénéfique.

Le mécanisme sous-jacent de l’hypertension induite par le CNI est la vasoconstriction des vaisseaux systémiques et rénaux, par conséquent, les inhibiteurs calciques (bétabloquants) qui ne sont pas métabolisés par le CYP3A4 (tel que amlodipine, mais pas diltiazem ou vérapamil) sont souvent utilisés comme médicaments de première intention chez les patients greffés ayant de l’hypertension.

Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (inhibiteurs ACE) ou les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine sont également très efficaces, surtout chez les patients qui ont un diabète et/ou une protéinurie, mais il existe une possibilité d'hyperkaliémie, qui peut se développer lorsque ces médicaments sont utilisés en combinaison avec CNI. Les bêtabloquants qui sont sélectifs pour les récepteurs adrénergiques β1 peuvent également être administrés, mais leur effet peut être moins marqué que celui des autres substances mentionnées ci-dessus. En outre, chaque patient doit être encouragé à adhérer à des mesures élémentaires de prévention, comme consommer une faible quantité  de sel et maintenir ou atteindre un poids adapté.

La dyslipidémie

Les stéroïdes, les CNIS et les inhibiteurs de mTOR en particulier, ainsi que le diabète post-transplantation, conduisent au développement de l'hypercholestérolémie chez 16 à 66% des transplantés hépatiques et de l'hypertriglycéridémie chez 40 à 69% des greffés. Un dépistage bisannuel du profil lipidique est recommandé.

Afin de prévenir les complications à long terme des maladies cardiovasculaires il est important de réduire le taux de cholestérol. Si le taux de cholestérol LDL demeure élevé, le remplacement de la ciclosporine ou d’un inhibiteur de mTOR par le tacrolimus et l’arrêt des stéroïdes devrait être envisagé.

Les fibrates doivent être utilisés avec précaution et sont contre-indiqués chez les patients souffrant d'insuffisance rénale.

Le diabète

Plusieurs facteurs de l'hôte, l'infection par le VHC, et, en particulier, l'utilisation de médicaments immunosuppresseurs tels que les stéroïdes et les CNIs, contribuent à une forte incidence du diabète d'apparition récente chez les receveurs hépatiques (environ 15%). le diabète, préexistant et d'apparition récente, est associé à une morbidité et une mortalité cardiovasculaires accrues, un développement de la dysfonction rénale, une incidence plus élevée d'infections mortelles, plus de rejets, et une survie réduite du greffon. Outre l’arrêt des stéroïdes et la réduction de la dose du CNI, passer du tacrolimus à la ciclosporine, moins diabétogène, est souvent efficace.

Les directives de consensus pour la gestion des nouveaux cas de diabète après la transplantation recommandent des normes de traitement nutritionnel et médical, y compris l'utilisation de médicaments antidiabétiques oraux et/ou d'insuline si nécessaire.

Il n'y a aucune étude comparant les différents hypoglycémiques oraux qui sont disponibles.

L’ostéoporose

De nombreux patients atteints de cirrhose ont également une ostéoporose sévère.

L’immunosuppression post-transplantation par un CNI augmente le remodelage osseux, comme le font les glucocorticoïdes. Par conséquent, dans les 6 premiers mois après OLT, 25 à 35% des patients prenant ces médicaments développent des fractures, en particulier de la colonne vertébrale.

L’infection

Contrairement à la situation dans les 6 premiers mois après la transplantation, la fréquence et la localisation des infections qui surviennent chez les patients transplantes hépatiques sur le long terme ressemblent généralement aux infections dans la population générale ; les infections respiratoires et les infections urinaires étant les plus courantes. En outre, le diagnostic de la cholangite devrait être considérée chez les greffés qui ont une fièvre d'origine inconnue, même en l'absence de symptômes typiques tels que la douleur du quadrant supérieur droit, ictère et élévation des concentrations des enzymes hépatiques. Le risque de cholangite récurrente est particulièrement élevé chez les patients avec une anastomose bilio-digestive et une sténose biliaire après la transplantation.

Un traitement empirique avec des antibiotiques est recommandé si les patients présentent des signes cliniques d'infection et ont des paramètres inflammatoires élevés. Lors du choix de l'antibiotique à utiliser, l'attention devrait être portée sur les interactions potentielles entre l'agent antimicrobien et le CNI. En particulier, les antibiotiques macrolides doivent être utilisés avec beaucoup de prudence car ils augmentent considérablement l'exposition d'un patient au CNI et peuvent, par conséquent, entraîner une insuffisance rénale. Les quinolones sont habituellement un bon choix parce qu'elles n'interfèrent pas avec les CNIs et sont efficaces contre la cholangite, la plupart des infections bactériennes des voies respiratoires et les infections des voies urinaires.

L’immunisation des patients transplantés avec des vaccins inactivés, y compris le virus de la grippe et le pneumocoque est recommandée. En revanche, les vaccins à virus vivants sont généralement contre-indiqués après une TH car la vaccination chez les patients immunodéprimés peut entraîner la multiplication incontrôlée des souches atténuées.

• Tumeurs malignes de novo et récurrentes

Comme la surveillance des tumeurs par le système immunitaire est affaiblie par une immunosuppression permanente, les greffés sont généralement plus à risque que la population générale pour le développement de tumeurs malignes de novo ou la récurrence de cancers préalable.

• Tumeurs extra-hépatiques de novo

L'incidence des tumeurs malignes extrahépatiques de novo après une TH a augmenté progressivement avec l'amélioration de la survie des patients à long terme et est entre 4,7 et 15,7%. Le cancer de la peau non-mélanomique et les syndromes lymphoprolifératifs post-transplantation sont de loin les cancers les plus fréquents.

Les cancers de la peau représentent 39% des tumeurs malignes développées après une TH. Les carcinomes épidermoïdes et basocellulaires sont plus fréquents que les mélanomes. Une protection solaire efficace et l'examen annuel de la peau par un dermatologue expert est donc fortement recommandé.

Les syndromes lymphoprolifératifs post-transplantation  (PTLDs) résultent principalement d’une infection par le virus  Epstein-Barr primaire ou réactivée. La forme la plus commune de PTLD est le lymphome non hodgkinien à cellules B. Dans une étude rétrospective, l'incidence cumulée sur 5 ans de PTLD chez les greffés hépatiques était de 1,5%. La plupart des cas de PTLD se développent pendant la première année après la transplantation et présentent des signes non spécifiques tels que fièvre inexpliquée, lymphadénopathie, perte de poids, symptômes neurologiques ou diarrhée. Le diagnostic est établi en fonction des résultats de la biopsie des ganglions lymphatiques ou des organes affectés.

• Patients transplantés pour carcinome hépatocellulaire

Pour les patients transplantés pour carcinome hépatocellulaire (CHC) le risque de récidive tumorale est faible (environ 4-10% dans les 2 ans) et la survie à 5 ans est semblable à celle des patients transplantés pour d'autres indications. En revanche, les patients qui ont des tumeurs plus volumineuses, plus de trois nodules CHC, une invasion macrovasculaire, et/ou des signes de maladie extra-hépatique, ont un risque élevé de récidive. Comme la détection précoce des récidives CHC peut permettre la résection de la tumeur, le remplacement de la posologie, immunosuppressive post-transplantation, le dépistage de CHC est recommandée. Dans l'avenir, l'utilisation des inhibiteurs de mTOR, qui ont des effets anti-prolifératifs, pourrait améliorer les résultats chez les patients transplantés pour CHC.

• Patients ayant des antécédents de cancer extrahépatiques

Chez les receveurs soigneusement sélectionnés les taux de récidive tumorale ne semblent pas être plus élevés que chez les patients non transplantés. Néanmoins, le dépistage pour une récidive tumorale potentielle est obligatoire, en particulier chez les patients ayant eu un court délai entre le traitement de la tumeur et la TH.

Points clés

• La mortalité à long terme après la transplantation hépatique orthotopique résulte principalement de la récurrence de la maladie hépatique sous-jacente et de complications associées à l'utilisation de médicaments immunosuppresseurs (en particulier, les tumeurs malignes et les maladies cardiovasculaires).
• La gestion complète des effets métaboliques indésirables des médicaments immunosuppresseurs, comme le diabète, la dyslipidémie (concentration anormalement élevée de cholestérol et/ou triglycérides dans le sang), l'obésité, l'hypertension artérielle et le dysfonctionnement rénal, est essentielle au bon pronostic à long terme après la greffe.
• Le risque accru de tumeurs malignes chez les receveurs, en particulier les lymphomes et les tumeurs de la peau, signifie que les patients devraient faire l'objet d'un dépistage régulier de ces tumeurs.
• La réinfection par le VHC et le développement récurrent de la cirrhose sont des problèmes graves.
• Le traitement par interféron pégylé et ribavirine est efficace, mais lourd.
• La gestion et la prévention de l'hépatite B récurrente, des maladies hépatiques auto-immunes, du dysfonctionnement du greffon et des problèmes psychologiques nécessitent une approche interdisciplinaire et une étroite collaboration entre médecin traitant, gastro-entérologue/hépatologue et centre de transplantation.

Une évaluation régulière de la fonction du greffon, de la fonction rénale et des facteurs de risque cardiovasculaire, ainsi que le dépistage régulier pour détecter le développement de tumeurs malignes, peuvent améliorer de morbidité et de mortalité à long terme après une transplantation hépatique.