Peginterferons alfa-2a et alfa-2b

Pour les patients atteints de l'hépatite C chronique la thérapie interféron pégylé (PegIFN) combiné à la ribavirine (RBV) a toujours un rôle crucial à jouer dans la thérapie antivirale à venir pour empêcher la sélection de mutations résistantes et pour induire une réduction de la charge virale plus robuste, rendant la performance de PegIFN une question pertinente.

Actuellement, les deux peginterférons disponibles diffèrent considérablement en termes de profils pharmacocinétique et pharmacodynamique conséquence de pégylations différentes. Alors que la supériorité thérapeutique de chaque interféron pégylé par rapport à l’interféron a été démontrée, la supériorité d'un schéma par rapport à l'autre en termes d'efficacité de traitement reste inconnue.

Le développement de PegIFN a surmonté la plupart des limitations intrinsèques à la molécule d'interféron (absorption rapide avec un pic des taux sériques atteint en 7-12 h après l'administration, un volume important de distribution et une élimination rapide par les reins), tout en permettant à l'intervalle posologique de passer à une fois par semaine. Le développement de deux formulations distinctes de PegIFN (PegIFN alfa-2a, Hoffman-La Roche et PegIFN alfa-2b, Schering Plough) a fourni aux cliniciens un médicament anti-VHC plus puissant que l'interféron. Des différences significatives dans le processus de pégylation de ces deux interférons se traduit par différentes propriétés pharmacocinétiques, laissant les cliniciens confrontés avec le choix empirique de quel médicament administrer. Des études de cohorte rétrospective et des essais prospectifs randomisés ont tenté de résoudre la controverse sur cette question.

Différences chimiques et structurelles

La pharmacocinétique et les schémas posologiques des molécules d'interféron alfa pégylé disponibles actuellement diffèrent considérablement, en fonction de la taille et de la nature de leur fragment polyéthylène glycol (PEG). PegIFN alfa-2a possède une chaîne PEG ramifiée de 40 kDa qui est attachée de manière covalente à des résidus lysine et circule comme une molécule intacte. En revanche, PegIFN alfa-2b possède une chaîne PEG linéaire de 12 kDa qui est attachée de manière covalente par une liaison uréthane instable qui est hydrolysée après l'injection, libérant de l'interféron alfa-2b natif.

Propriétés pharmacocinétiques

PegIFN alfa-2b a une demi-vie d'absorption de 4,6 h, un volume de distribution équivalent à 0,99 L/kg et une clairance de 22 ml/h/kg. Les concentrations maximales sont atteintes entre 15 et 44 heures après l'administration et sont soutenus pendant 48-72 h, avec un rapport pic-creux de > 10 après multiples doses.

PegIFN alfa-2a a une demi-vie d'absorption prolongée (50 h), un plus petit volume de distribution (8 à 12 L), restreint en grande partie à la vascularisation et aux organes bien-perfusé, tel que le foie et une clairance diminuée (94 mL/h) par rapport à l'IFN standard. Les concentrations maximales sont atteintes après environ 80 h et sont soutenues pour un maximum de 168 h. Le rapport pic-creux est d'environ 1,5 à 2,0 après multiples doses. La longue demi-vie et la distribution restreinte de peginterféron alfa-2 a indiquent que le médicament peut être utilisé à une dose fixe, hebdomadaire. En revanche, PegIFN alfa-2b exige un dosage hebdomadaire en fonction du poids corporel.

La différence de pégylation entre les deux peginterférons a un impact significatif sur leurs propriétés pharmacocinétiques. Les données provenant d’études comparatives et non comparatives indiquent que le PegIFN alfa-2b a une demi-vie sériqu plus courte que PegIFN alfa-2a, et  donc une proportion importante de patients recevant PegIFN alfa-2b peut avoir des concentrations résiduelles en dessous du seuil de détection durant la dernière partie des 7 jours de l’intervalle d'administration.

Propriétés pharmacodynamiques

Les interférons agissent en se liant aux récepteurs à haute affinité sur  la surface des cellules infectées par le virus et déclenchent une cascade de signalisation intracellulaire qui aboutit à l'activation rapide de la transcription des gènes et la production et libération de plusieurs protéines effectrices.

Les différences dans les formes qui circulent affectent les interactions des récepteurs. L'interféron alfa-2b natif libéré du peginterféron alfa-2b fonctionne comme l'interféron alfa classique en termes de sa liaison aux récepteurs, de son activité antivirale et de ses propriétés pharmacocinétiques. Par contre, la molécule pégylé intacte du peginterféron alfa-2a circule et interagit avec les récepteurs de surface cellulaire. L’activité antivirale in vitro plus faible de peginterféron alfa-2a est contrebalancée par sa stabilité améliorée in vivo et la clairance rénale réduite conférée par la grande modification du PEG. L'activité antivirale in vivo de l'interféron-α standard est augmentée par pégylation.

Les études pharmacodynamiques comparant les peginterferons ont produit des résultats contradictoires. Compte tenu de toutes les données disponibles et des différences entre les deux interférons pégylés, il est probablement difficile de trouver des différences dans l'activité pharmacodynamique en dehors d'une étude randomisée comparative mené correctement.

Les deux formes de peginterféron présentent des différences pharmacocinétiques significatives, tandis que leurs propriétés pharmacodynamiques semblent être comparables.

Efficacité du traitement

Rumi, M. et al. (2012). doi: 10.1111/j.1365-2893.2011.01525.x

De nombreux facteurs pourraient avoir contribué à la différence de résultats entre l'étude IDEAL et les deux études italiennes, MIST et Ascione, tels que les différences dans les caractéristiques épidémiologiques et génétiques. Les principaux facteurs possibles comprennent une différence de poids corporel moyen de 10 kg, supérieur dans la population des patients américains et une distribution différente du génotype CC dans le polymorphisme de l'IL 28B plus fréquent chez les Caucasiens que chez les Afro-Américains, ces derniers représentant environ 20% de la population IDEAL.

Il est probable que les différentes règles de réduction de la ribavirine appliquées dans les deux schémas posologiques des peginterférons de l'étude IDEAL ont joué un rôle dans l'interprétation des données.Il est bien connu que la ribavirine diminue significativement le risque de rechute post-traitement. Parce que 33% des patients dans le bras PegIFN alfa-2b et 31% dans le bras PegIFN alfa-2a ont nécessité une réduction de la dose de RBV pour une raison ou une autre pendant la période d'étude, il est probable que la brusque baisse de dosage de RBV (indépendamment de la dose initiale) pourrait avoir joué un rôle crucial dans le taux de rechute élevé observés chez les patients suivant le schéma posologique PegIFN alfa-2a.

Une méta-analyse par Awad et ses collègues (2010, Hepatology, 51: 1176–1184. doi: 10.1002/hep.23504) montre que, chez 4335 patients naïfs de traitement, la thérapie à base de PegIFN alfa-2a est associée à une RVS plus élevée par rapport la thérapie à base de PegIFN alfa-2b (47% de patients contre 41%). Cependant, les évidences sont insuffisantes pour détecter des différences concernant la mortalité et les effets indésirables, ce qui diminue toute recommandation claire d’un peginterféron plutôt qu’un autre.

Basé sur l'analyse de 11 études randomisé deux formes de peginterféron, les profils de tolérance des deux schémas posologiques ne diffèrent pas significativement en termes d'événements indésirables graves ou mortels. En ce qui concerne les effets secondaires hématologiques, peginterféron alfa-2a a un effet immunosuppresseur plus puissant, démontré par une proportion plus élevée de patients avec une neutropénie de stade 3 ou par la nécessité plus fréquente d’une réduction voire interruption de PegIFN en raison d'une neutropénie sévère.

Conclusion

Considérant les nombreuses évidences des études de cohorte rétrospective et des études prospectives randomisées, le schéma posologique à base de PegIFN alfa-2a possède un léger avantage en termes de taux de RVS comparé au schéma PegIFN alfa-2b, probablement comme une conséquence directe de son meilleur profil pharmacocinétique, bien que la performance de ces deux médicaments n’ait pas été étudiée chez des patients stratifiés par modificateurs de traitement tels que stade de fibrose, âge, résistance à l'insuline et charge virale.

R. Bruno, P. Sacchi, S. Cima, L. Maiocchi, S. Novati, G. Filice and S. Fagiuoli
Article first published online: 10 JAN 2012 | DOI: 10.1111/j.1365-2893.2011.01519.x

M. Rumi, A. Aghemo and G. M. Prati
Article first published online: 10 JAN 2012 | DOI: 10.1111/j.1365-2893.2011.01525.x