Résistance virale aux inhibiteurs de protéase

Le développement de résistance virale aux inhibiteurs de protéase a été un inconvénient majeur à leur utilisation chez les patients atteints d'une infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC). Le VHC est un virus très variable avec de nombreuses quasi-espèces génétiquement distinctes mais étroitement liées circulant dans le sang d’un patient. Des variants pharmacorésistants, mutés préexistent parmi les quasi-espèces d’un patient, mais seulement en petites quantités en raison de leur aptitude de réplication réduite par rapport au virus sauvage. Lorsqu’un traitement avec un antiviral à action directe est commencé, la quantité de virus sauvage diminue et l'aptitude de réplication des virus mutés augmente.

La résistance virale est influencée par 3 principaux facteurs connexes : la barrière génétique à la résistance, l'aptitude des populations virales résistantes in vivo et l'exposition au médicament. La barrière génétique de la résistance est définie comme le nombre de substitutions d'acides aminés nécessaires à un variant viral afin d'acquérir une résistance complète au médicament en question. L’aptitude in vivo du variant viral est définie comme sa capacité à survivre et à croître dans l'environnement de réplication. Enfin, l'exposition au médicament affecte le développement de la résistance aux médicaments.

L’utilisation d’inhibiteurs de protéase en monothérapie rapidement sélectionne les populations virales résistantes en quelques jours ou semaines. Les sous-types VHC 1a et 1b peuvent avoir des profils de résistance différents. Avec le génotype 1a, quelques substitutions associées à la résistance d'acides aminés ne nécessitent qu'un seul changement de nucléotide, mais pour le génotype 1b, deux changements de nucléotides sont nécessaires, ce qui rend la résistance moins fréquente chez les patients atteints du VHC de génotype 1b.

La pharmacocinétique des médicaments antiviraux et l'observance du traitement sont la clé dans la prévention de l'échec du traitement en raison de la résistance virale.

Les virus présentant une résistance faible ou partielle peuvent continuer à se répliquer en présence de médicament, réplication souvent favorisée par une exposition suboptimale au médicament. Ces virus peuvent accumuler des mutations supplémentaires, conduisant à une baisses progressive de la sensibilité aux médicaments, quoique souvent au prix d’une capacité réplicative réduite. Si l'activité antivirale est insuffisante en raison d’une posologie ou d'une adhérence suboptimale, une suppression virologique inadéquate et la sélection de la résistance sont inévitables. Par conséquent, pour réduire le développement d'une résistance, il est essentiel d'atteindre des concentrations pharmacothérapies optimales grâce à une posologie appropriée et une adhérence maximales.