Le développement de médicaments anti-VHC

À la mi-2011, l'approbation des premiers inhibiteurs de protéase du virus de l'hépatite C (VHC), boceprevir de Merck-(Victrelis) et telaprevir Vertex (Incivek / Incivo), a marqué le début de l’ère des antiviraux à action directe (DAA). Bien que ces deux médicaments doivent être utilisés avec l'interféron pégylé (PEG-IFN) et la ribavirine (RBV), leur utilisation augmente la probabilité de guérison et offre la possibilité d'un traitement raccourci.

Dans la vraie vie, endurer et administrer une thérapie à base d’inhibiteur de protéase du VHC s'est avéré être plus difficile que les patients et les cliniciens n’avaient été amenés à attendre basé sur les données provenant des essais cliniques. Les patients déjà traités atteints de maladies hépatiques avancées doivent affronter des effets indésirables sévères, voire potentiellement mortels. Ils nécessitent un suivi vigilant par des médecins expérimentés. Des événements indésirables graves ont été signalés chez 30 à 51% des personnes atteintes de cirrhose, comparativement à 9 à 14% chez les participants dans les essais cliniques de phase III.

Populations spéciales

Les personnes présentant des mauvais facteurs de pronostic et une plus grande nécessité de traitement sont souvent regroupées en « populations spéciales », ce qui rend plus facile de les exclure des essais cliniques. Au lieu de cela, les sociétés pharmaceutiques conçoivent des essais pour des gens plus faciles à traiter, mais qui ne reflètent pas les données démographiques de l'épidémie de VHC. Lorsque les médicaments sont approuvés, des informations sur leur innocuité et leur efficacité dans les populations Afro-Américaines, Latinos, les personnes présentant des comorbidités courantes telles que VIH et troubles de la coagulation, les personnes de plus de 65 ans et les gens atteints de cirrhose sont souvent limitées. La sous-représentation ou l'exclusion pure et simple des toxicomanes (actuels et anciens) et les personnes qui suivent un traitement à la méthadone ou la buprénorphine est un problème chronique, qui persiste malgré les nombreuses preuves qu'ils peuvent être traités avec succès.

Maintenant qu'il est possible de traiter le VHC sans interféron, il est inexcusable de retarder les essais cliniques chez les personnes avec des besoins urgents. Pourtant, les personnes ayant une cirrhose décompensée, les candidats à la transplantation et les transplantés sont exclus des essais malgré la pression des activistes, des responsables et des patients désespérés et de leurs médecins.

Résistance

Il n'y a pas consensus sur la question s’il y a des conséquences cliniques associées à la résistance du VHC aux médicaments. Certains experts sont convaincus que cela limitera les options thérapeutiques futures, tandis que d'autres ont tendance à rejeter le problème, citant à la fois le développement de nombreux nouveaux et puissants antiviraux à action directe de différentes classes et des études documentant le retour du virus sauvage au fil du temps.

Il est devenu clair que le traitement du VHC est plus susceptible d'échouer lorsque la résistance pré-existante est aggravée par une pauvre sensibilité à l'interféron et des concentrations médicamenteuses plus faibles. En revanche, la résistance aux médicaments de pré-traitement n’est pas toujours un obstacle au succès du traitement chez les personnes sensibles à l’interféron. Davantage de données sont nécessaires, mais en attendant, l’identification, pré-traitement, du polymorphisme de l’IL28B et le sous-typage du VHC peuvent aider à identifier les personnes qui sont vulnérables à la résistance associée à l'échec thérapeutique.

Interactions médicamenteuses

Les interactions médicamenteuses peuvent diminuer les concentrations des antiviraux à des niveaux subthérapeutiques, conduisant à la pharmacorésistance et à l'échec thérapeutique, ou augmenter concentrations médicamenteuses, conduisant à des effets secondaires et une toxicité médicamenteuse aggravée.

Traiter le VHC chez les patients co-infectés par le VIH est compliqué par les interactions médicamenteuses avec les agents antirétroviraux et autres médicaments, en particulier chez les personnes de plus de 50 ans, puisque l’utilisation de plusieurs médicaments est plus fréquente chez les personnes séropositives.

De nombreuses personnes atteintes d'hépatite C suivent une thérapie de substitution à la méthadone ou la buprénorphine. Les greffés ont besoin d'une thérapie immunosuppressive. Le diabète de type 2 ou les troubles psychiatriques sont fréquents chez les personnes atteintes de l'hépatite C. Des études d'interactions médicamenteuses doivent être effectués pour déterminer si la méthadone, la buprénorphine, les immunosuppresseurs, les agents insulino-sensibilisateurs, les statines (pour abaisser le cholestérol), les médicaments psychotropes et les agents antirétroviraux peut être utilisée sans danger pendant le traitement du VHC. De graves conséquences cliniques d’interactions médicamenteuses non caractérisées comprennent surdosage, le rejet du greffon, la faiblesse musculaire, et la rhabdomyolyse (lésion musculaire qui peut entraîner une insuffisance rénale).

Des informations détaillées et actualisées sur les interactions médicamenteuses des antiviraux à action directe (DAA) sont disponibles, en anglais, à l'Université de Liverpool à http://www.hep-druginteractions.org/

DAA par classe

• Inhibiteurs de polymérase nucléosidiques et nucléotidiques

Ces médicaments sont l'épine dorsale des schémas thérapeutiques libres d'interféron. Les taux de rechute élevés chez les personnes traitées par monothérapie, les répondeurs nuls préalables de génotype 1 du VHC et les patients préalablement traitées de génotypes 2 et 3 du VHC indiquent la nécessité d'un traitement plus long et, éventuellement, d'autres antiviraux.

Inhibiteurs de polymérase en phase III et phase II : GS-7977(anciennement PSI-7977) ; BMS-986094 (anciennement INX-189) ; IDX-184 ; mericitabine.

• Inhibiteurs NS5A

Les inhibiteurs NS5A sont actifs contre tous les génotypes du VHC et sont puissants, en dépit d'une faible barrière à la pharmacorésistance. Beaucoup de médicaments dans cette classe sont d’administration unique quotidienne et d’activité pan-génotypique. Les inhibiteurs NS5A de prochaine génération auront probablement une barrière de résistance plus grande.

Inhibiteurs NS5A en phase III et phase II : daclatasvir (BMS-790052) ; ABT-267 ; GS-5885 ; GSK2336805 ; IDX-719.

• Inhibiteurs de protéase

Les inhibiteurs de la protéase du VHC ont été la première classe des antiviraux à action directe à être approuvée. La deuxième série des inhibiteurs de protéase est maintenant en phase III ; ils offriront une prise unique quotidienne (contre trois fois par jour), des algorithmes de traitement plus simples, et la perspective d'une plus grande efficacité. La tolérance pourra être meilleure que celle des inhibiteurs de première génération, en dépit des effets secondaires comme la photosensibilité, les élévations anormales de la bilirubine, les nausées et vomissements. La prochaine génération d'inhibiteurs de protéase pourra être active contre plusieurs génotypes et virus résistants aux médicaments.

Nouveaux inhibiteurs de protéase en phase III et phase II : asunaprevir (BMS-650032) : BI 201335 ; simeprevir (TMC435) ; vaniprevir (MK-7009) ; l'ABT-450/r (boosté par ritonavir) ; ACH-1625 ; danoprevir/r (RG7227) (boosté par ritonavir) ; GS-9256 ; GS-9451 ; MK-5172.

• Inhibiteurs de polymérase non-nucléosidiques

L'engouement pour cette classe de médicaments a augmenté dans le sillage de leur contribution à des schémas thérapeutiques sans interféron. Ces inhibiteurs ont généralement une barrière de résistance faible et ne sont actifs que contre le génotype 1, mais il peut être possible de combiner les médicaments de cette classe, puisqu’ils ciblent différents sites de la structure génétique du VHC.

Inhibiteurs non-nucléosidiques en phase III et phase II : ABT-072 : ABT-333 ; BI 207127 ; BMS-791325 ; setrobuvir (ANA598) ; tegobuvir (GS-9190) ; VX-222 (anciennement VCH-222).

La concurrence féroce pour la thérapie la plus efficace et la plus tolérable avec la plus courte durée de traitement continue, en se concentrant sur le génotype 1 du VHC.

Source - http://i-base.info/htb/16961