Causes et conséquences de l'émergence de la résistance aux nouveaux antiviraux pour la gestion de l'hépatite C

Réversibilité et persistance de variants associés à la résistance après un traitement par inhibiteurs de protéase du VHC approuvés

Introduction

L'avènement des agents antiviraux à action directe (AAD) offre des possibilités thérapeutiques intéressantes pour les patients porteurs chroniques du virus de l'hépatite C (VHC). Plusieurs protéines virales ont été identifiées comme des cibles viables d'agents antiviraux, y compris la protéase NS3, la protéine NS5A et l’ARN polymérase ARN-dépendante NS5B. Cependant, l'échec du traitement avec les agents est associé avec le développement potentiel de résistance virale aux médicaments ce qui pourraient limiter les options thérapeutiques futures.

Est-ce que les variants associés à la résistance (RAVs) du VHC persistent après la fin du traitement ?

La pharmaco-résistance (résistance aux médicaments) peut conduire à un changement génotypique et phénotypique du VHC.

Le VHC ne se réplique pas via un intermédiaire ADN et le génome du VHC ne s'intègre pas dans le génome humain ; par conséquent, il n’existe pas de réservoir génétique stable pour une infection VHC. Des réservoirs extra-hépatiques viraux ont été supposés, en particulier dans les lymphocytes et dans le système nerveux central, mais il n'existe pas de preuve convaincante d'une archive génétique virale pour le VHC.

Lorsqu’une pression médicamenteuse est introduite, les variants résistants ont un avantage réplicatif et deviennent dominants au sein des quasi-espèces. La continuation de la réplication virale face à la pression de sélection des médicaments peut entraîner l'accumulation soit de mutations nouvelles qui réduisent la pharmaco-sensibilité ou de mutations adaptatives qui compensent une absence de « fitness » et, par conséquent, conduisent à l’augmentation des niveaux de résistance. Une fois la pression de la sélection médicamenteuse interrompue, cet avantage se perd et les variants résistants sont dépassés par les virus de type sauvage plus adaptés. Le résultat est donc une réversion des variants résistants de la population dominante vers une proportion minoritaire des quasi-espèces.

La longévité en l'absence d'un réservoir d'ADN semble varier, mais la plupart des variants VHC pharmaco-résistants sont considérés comme étant éventuellement éliminés, conduisant à la possibilité théorique d’une restauration de la pharmaco-sensibilité. La vitesse de disparition des variants résistants dans les quasi-espèces dominantes peut être inversement corrélée avec la capacité réplicative (fitness), de telle sorte que si le coût de cette capacité est supérieur, la disparition survient plus rapidement. La rapidité de réémergence des variants résistants lors de la reprise du traitement n'est pas bien comprise car peu d’expériences examinent ce processus ont été menées.

AAD contre l'hépatite C et la persistance de la résistance

• Les inhibiteurs de protéase de première génération : Telaprevir et Boceprevir

Des mutations résistantes communes à boceprevir et telaprevir ont été décrites par Sarrazin et Zeuzem et les laboratoires Merck et Vertex (DOI: 10.1111/j.1365-2893.2011.01449.x ; DOI: 10.1002/hep.21781 ; DOI: 10.1002/hep.23192). Différentes mutations ont des effets variables sur le fitness viral. Après l'arrêt de telaprevir ou boceprevir, les niveaux de type sauvage variants augmentent rapidement dans les premières semaines et peuvent remplacer complètement variants résistants dans les quasi-espèces. Il a été constaté que la fréquence et la structure des mutations des inhibiteurs de protéase de première génération sont nettement différentes entre les sous-types 1a et 1b du VHC.

La réplication virale continue dans le cadre d'un échec d’un traitement à base d’AAD permet l'expansion de variants résistants, augmentant ainsi la taille de leur population. Des règles d'arrêt ont été introduites afin d'assurer rapidement l'arrêt d’un traitement futile, ce qui limite le risque de développer des mutations de compensation qui peuvent prolonger la durabilité des RAVs après l'arrêt du traitement.

L'information d'étiquetage approuvée pour boceprevir en Europe et aux États-Unis conseille que boceprevir, peginterféron et ribavirine doivent être interrompus chez les patients chez qui l'ARN du VHC ≥ 100 UI/mL à 12 semaines de traitement et chez les patients avec un ARN du VHC détectable à 24 semaines de traitement.

Selon les informations d'étiquetage approuvées pour telaprevir en Europe et aux États-Unis, les patients avec un ARN du VHC > 1000 UI/mL à la semaine de traitement 4 ou 12 doivent cesser tout traitement. En outre, les informations posologiques américaines recommandent que tout patient avec un ARN du VHC détectable à 24 semaines de traitement doit aussi arrêter de tout traitement, alors que l'information européenne recommande l'arrêt du traitement si l'ARN du VHC est détectable à la semaine 24 ou 36.

• Le succès de retraitement avec des schémas thérapeutiques futurs après un échec avec boceprevir et telaprevir

À ce jour, il y a très peu de données concernant les résultats de retraitement des patients qui ont été exposés à boceprevir ou telaprevir. Une étude indique que le retraitement après brève exposition à telaprevir ne peut pas exclure une réponse à une subséquente thérapie à base de telaprevir.

De nouveaux agents offrent la possibilité de cibler plusieurs protéines nécessaires à la propagation du VHC. Les données théoriques et in vitro suggèrent que les RAVs de la première génération d'inhibiteurs de protéase resteront sensibles à autres classes de médicaments. Plus de données cliniques sont nécessaires pour s'assurer que le retraitement avec d'autres classes de médicaments ou avec des agents de la classe originale mais dans un nouveau schéma thérapeutique, sera couronné de succès. Des facteurs tels que l'observance du traitement, la pharmacocinétique et peut-être les interactions médicamenteuses chez les patients recevant des médicaments pour des conditions comorbides seront également important.

Conclusion

Des variants résistants détectables après l'arrêt d'une thérapie à base de telaprevir ou boceprevir chez les patients en échec de traitement ne sont généralement plus détectables par séquençage dans la majorité des patients 2-3 ans après l'arrêt du traitement. En l'absence de pression sélective, la réversion vers un virus sauvage au fil du temps se produit, puisque une variante pharmaco-résistante ne présente aucun avantage réplicatif par rapport au virus sauvage.

La signification clinique des VARs identifiés plusieurs années après une brève exposition à boceprevir ou telaprevir n'est pas claire. La pharmaco-résistance dans l'infection par le VHC peut donc revenir. Toutefois, savoir si la sensibilité préthérapeutique aux médicaments est rétablie et si les données observées impliquent une forte probabilité de succès d'un traitement futur demandera des études visant à tester ces hypothèses.